دانشمندان مکانیسم جدیدی برای بیماری شوگرن کشف کردند

محققان کالج دندانپزشکی NYU و دانشکده پزشکی NYU Grossman به لطف کشفیات جدید در مورد نقش سیگنالینگ کلسیم، سلول‌های T تنظیمی و اینترفرون، به درک بهتری از آنچه بیماری خودایمنی شوگرن را تحریک می‌کند، نزدیک‌تر شده‌اند.

به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، مطالعه اخیر نشان می‌دهد که اختلال در سلول‌های T تنظیمی یک عامل مهم مؤثر در بیماری شوگرن در موش‌ها و انسان‌ها است و یک داروی روماتولوژی موجود را به عنوان یک درمان امیدوارکننده برای این بیماری شناسایی می‌کند. در بیماری شوگرن، سیستم ایمنی به غدد تولید کننده بزاق و اشک حمله می‌کند و باعث خشکی دهان و چشم می‌شود. همچنین می‌تواند بر سایر قسمت‌های بدن تأثیر بگذارد، برخی از بیماران دچار خستگی، درد مفاصل و عضلات، بثورات پوستی و التهاب ریه می‌شوند.

رودریگو لاکروز، استاد پاتوبیولوژی مولکولی در کالج دندانپزشکی NYU می‌گوید: «ناتوانی در تولید اشک یا بزاق می‌تواند تأثیر زیادی بر زندگی فرد داشته باشد. اگر نتوانید بزاق تولید کنید، ممکن است گفتار شما و توانایی شما در پردازش غذا مختل شود، خطر ابتلا به حفره‌های دندانی را افزایش می‌دهد و به طور کلی سلامت فرد را بدتر می‌کند.»

علاوه بر تولید کم اشک و بزاق، ویژگی‌های بارز بیماری شوگرن (و عواملی که به پزشکان در تشخیص آن کمک می‌کنند) وجود اتوآنتی‌بادی‌ها در خون و لنفوسیت‌ها در غدد بزاقی است. اگرچه درمانی برای بیماری شوگرن وجود ندارد، اما برخی از درمان‌ها علائم را تسکین می‌دهند اما ممکن است تسکین کامل را برای بیماران فراهم نکنند.

استفان فیسک، استاد پزشکی جفری برگشتاین در بخش پاتولوژی دانشکده پزشکی NYU Grossman می‌گوید: «بیماری شوگرن یک بیماری ناشی از التهاب است. درمان‌هایی برای شوگرن وجود دارد که سلول‌های B را با آنتی‌بادی‌ها تخلیه می‌کنند، اما نتایج متفاوتی را در کارآزمایی‌های بالینی نشان دادند.»

فیسک و لاکروز دو مطالعه را انجام دادند که بر روی بافت‌های مختلف (سلول‌های غدد بزاقی و سلول‌های ایمنی) متمرکز بودند تا درک بهتری از آنچه در سطح سلولی برای کمک به بیماری شوگرن اتفاق می‌افتد، به دست آورند. آن‌ها به طور خاص به سلول‌هایی که فاقد ژن‌های Stim1 و Stim2 هستند نگاه کردند که سیگنال‌دهی فراوان‌ترین ماده معدنی در بدن: کلسیم را قطع می‌کند.

لاکروز و فیسک نقش سیگنالینگ کلسیم را در بیماری‌های انسانی، از جمله اختلالات سیستم ایمنی و اختلالاتی که بر دهان تأثیر می‌گذارند، مطالعه می‌کنند. سیگنالینگ کلسیم برای تولید بزاق مهم است، اما مشخص نیست که تا چه حد ممکن است در ایجاد بیماری شوگرن نقش داشته باشد.

در مطالعه‌ی که اخیر، محققان موش‌هایی را بدون ژن‌های Stim1 و Stim2 در سلول‌های غدد بزاقی مطالعه کردند که منجر به کمبود جذب کلسیم در این سلول‌ها می‌شود. آن‌ها دریافتند که این موش‌ها تولید بزاق کمتری داشتند که نتیجه کاهش سطح کلسیم و سیگنالینگ بود. با این حال، موش‌ها دچار التهاب غدد بزاقی یا افزایش سطح اتوآنتی‌بادی‌های مشخصه بیماری شوگرن در انسان‌ها نشدند، که نشان می‌دهد از دست دادن سیگنالینگ کلسیم در سلول‌های غدد بزاقی ممکن است در واقع پاسخ‌های التهابی را سرکوب کند تا اینکه این موش‌ها را مستعد التهاب و اتوآنتی‌بادی‌ها کند.

لاکروز که این مطالعه را در Function رهبری کرد، گفت: «ما دریافتیم که یک کانال کلسیم تخصصی که توسط پروتئین‌های STIM1 و STIM2 فعال می‌شود، کانال ORAI1، برای تحریک ترشح بزاق ضروری است که یک کشف مهم است. کمبود سیگنال‌های کلسیم نه تنها عملکرد را مختل می‌کند، بلکه ممکن است اثر مولکول‌های التهابی را که با بیماری شوگرن مرتبط بوده‌اند، کاهش دهد.»

مطالعات قبلی نشان داد که تغییر ژنتیکی موش‌ها برای کمبود سیگنالینگ کلسیم در سلول‌های T سیستم ایمنی آن‌ها منجر به اختلال عملکرد در یک نوع خاص از سلول‌های T (سلول‌های T تنظیمی) شد که باعث التهاب و بیماری خودایمنی در موش‌ها شد. سلول‌های T تنظیمی به کنترل پاسخ سیستم ایمنی کمک می‌کنند، اما زمانی که طبق انتظار عمل نمی‌کنند، در جلوگیری از بیماری خودایمنی شکست می‌خورند. از آنجایی که تحقیقات قبلی در مورد سلول‌های T تنظیمی و بیماری شوگرن نتایج متفاوتی را نشان داده است، این سلول‌ها به تمرکز اصلی دیگری از کار فیسک و لاکروز تبدیل شدند.

در مطالعه‌ای که توسط فیسک رهبری شد، محققان دوباره موش‌هایی را که فاقد ژن‌های Stim1 و Stim2 و در نتیجه سیگنال‌های کلسیم بودند، مطالعه کردند، اما این بار بر روی سلول‌های T تنظیمی به جای سلول‌های غدد بزاقی تمرکز کردند. اختلال عملکرد در سلول‌های T تنظیمی منجر به التهاب شدید در موش‌ها شد که با معیارهای طبقه‌بندی بیماری شوگرن مطابقت داشت: خشکی چشم، خشکی دهان، اتوآنتی‌بادی‌ها و لنفوسیت‌ها در غدد بزاقی. برخی از موش‌ها نیز دچار التهاب ریه شدند که می‌تواند یکی از علائم بیماری شوگرن باشد. فیسک گفت: «از بین بردن این دو ژن باعث ایجاد یک آبشار اختلال عملکرد ایمنی شد.»

آیا اختلال در سیگنالینگ کلسیم باعث ایجاد پاسخ خودایمنی شبیه به بیماری شوگرن در موش‌ها شد؟ در تجزیه و تحلیل‌های بیشتر در سلول‌های خون موش‌ها و انسان، محققان به این نتیجه رسیدند که مسئله اصلی اختلال عملکرد سلول‌های T تنظیمی است که می‌تواند از طریق مسیرهای مختلف رخ دهد، نه فقط سیگنالینگ کلسیم.

فیسک گفت: «این به نقصی در سلول‌های T تنظیمی و بیش فعالی سلول‌هایی که یک سیتوکین التهابی به نام اینترفرون گاما تولید می‌کنند، مربوط می‌شد. “اینترفرون گاما برای ایجاد اختلال عملکرد غدد بزاقی در مدل موش ما کاملاً حیاتی بود.»

سلول‌های T تنظیمی معمولاً سایر سلول‌های ایمنی، از جمله سلول‌هایی که اینترفرون گاما تولید می‌کنند را مهار می‌کنند. از بین بردن سیگنالینگ کلسیم در سلول‌های T تنظیمی، سلول‌هایی را که اینترفرون گاما تولید می‌کنند آزاد کرد و به آن‌ها اجازه داد تا سیتوکین بیشتری تولید کنند. با این حال، زمانی که محققان به طور ژنتیکی اینترفرون گاما را از سلول‌های T موش‌ها تخلیه کردند، عملکرد غدد بزاقی بهبود یافت.

آیا یک دارو می‌تواند همین کار را انجام دهد؟ برای آزمایش این ایده، محققان به سراغ دارویی موجود به نام باریکیتینیب رفتند که در حال حاضر برای درمان آرتریت روماتوئید، آلوپسی و اخیراً بیماران بستری شده با کووید-۱۹ استفاده می‌شود. باریکیتینیب یک مهارکننده JAK (Janus kinase) است که التهاب را با سرکوب سیگنال‌های پایین دست گیرنده اینترفرون کاهش می‌دهد.

هنگامی که محققان به موش‌ها باریکیتینیب دادند، التهاب و اختلال عملکرد غدد بزاقی را سرکوب کرد. با توجه به موفقیت این دارو در موش‌های مبتلا به علائم شوگرن، هم در این مطالعه و هم در مطالعات دیگر، محققان فکر می‌کنند که باریکیتینیب می‌تواند کاندیدایی برای درمان بیماری شوگرن باشد.

برای تعیین اینکه آیا یافته‌های آن‌ها در موش‌ها به انسان‌ها ترجمه می‌شود، محققان همچنین نمونه‌های خون بیماران مبتلا به بیماری شوگرن را بررسی کردند. با استفاده از توالی RNA تک سلولی برای مطالعه گلبول‌های سفید خون، آن‌ها همبستگی قوی بین بیان ژن در سلول‌های موش‌ها و انسان‌های مبتلا به بیماری شوگرن یافتند.

فیسک گفت: «ما نه تنها علت اصلی بیماری شوگرن را در مدل موش خود تشریح کردیم، بلکه این یافته‌ها را با معیارهای طبقه‌بندی بیماری و امضاهای ژنتیکی در انسان‌ها مرتبط کردیم. علاوه بر این، فکر می‌کنم استفاده از باریکیتینیب در درمان بیماری شوگرن در آینده بسیار امیدوارکننده است.»