ژن‌های متفاوت سیستم ایمنی انسان و موش شناسایی شدند

از زمان کشف پروتئین مرگ برنامه‌ریزی شده ۱ یا PD-1، در دهه ۱۹۹۰، به عنوان یک هدف پیشرو در درمان‌های سرطان شناخته شده است. گیرنده کنترل که اغلب بر روی سطح سلول‌های سیستم ایمنی قرار دارد، مولکول PD-1 به عنوان نوعی سوئیچ خاموش عمل می‌کند که از حمله سلول‌های ایمنی به سلول‌های دیگر جلوگیری می‌کند.

به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، پس از کشف آن، که انقلابی در انکولوژی ایجاد کرد و جایزه نوبل ۲۰۱۸ را به خود اختصاص داد، محققان داروهای جدیدی را برای مسدود کردن PD-1 و آزاد کردن سیستم ایمنی بدن برای مبارزه با سرطان توسعه دادند. با این حال، درمان‌هایی که از PD-1 بهره می‌برند، تنها در بخش کوچکی از بیماران سرطانی مؤثر هستند که نشان‌دهنده نیاز به درک عمیق‌تر از نحوه عملکرد PD-1 است. بسیاری از دانش فعلی ما در مورد عملکردهای PD-1 از مطالعات روی موش‌ها حاصل می‌شود، که بر این فرض استوار است که زیست‌شناسی جوندگان و انسان‌ها به طور مشابه عمل می‌کند.

محققان در دانشکده علوم زیستی و دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو اکنون کشف کرده‌اند که این فرض ممکن است نادرست باشد. در ارزیابی جامع PD-1 که شامل تجزیه و تحلیل‌های بیوشیمیایی جدید، مدل‌سازی حیوانی و یک نقشه راه تکاملی جدید بود که PD-1 را به میلیون‌ها سال قبل ردیابی می‌کرد، دانشمندان دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو و همکاران آنها در آکادمی علوم چین دریافتند که PD-1 در موش‌ها به طور قابل‌توجهی ضعیف‌تر از نسخه انسانی آن است. این مطالعه که توسط تاکایا ماسوبوشی، دانشمند پروژه دستیار، رهبری شد، چندین ویژگی قبلاً ناشناخته PD-1 را آشکار کرد، از جمله یک متیف (یک توالی خاص از اسیدهای آمینه) که در جوندگان و انسان‌ها بسیار متفاوت است.

انفو هوی، استاد دانشیار، دانشکده علوم زیستی، گروه زیست‌شناسی سلولی و رشد، و نویسنده ارشد مقاله می‌گوید: «کار ما ویژگی‌های گونه‌ای غیرمنتظره‌ای از PD-1 را با پیامدهایی برای توسعه مدل‌های پیش‌بالینی بهتر برای PD-1 کشف می‌کند. ما یک متیف را در PD-1 یافتیم که در اکثر پستانداران، از جمله انسان‌ها، وجود دارد، اما به طرز شگفت‌انگیزی در جوندگان وجود ندارد و این امر باعث می‌شود PD-1 جوندگان به طور منحصر به فردی ضعیف‌تر باشد.»

ماسوبوشی گفت: «اگرچه بسیاری از پروتئین‌ها در موش‌ها و انسان‌ها توالی‌های مشابهی دارند، اما گیرنده‌های سیستم ایمنی اغلب تفاوت‌های بیشتری را نشان می‌دهند. مطالعه ما نشان می‌دهد که این تفاوت‌های توالی می‌تواند منجر به تغییرات عملکردی گیرنده‌های کنترل ایمنی در گونه‌ها شود.»

در ادامه تجزیه و تحلیل خود، محققان تأثیر انسان‌سازی PD-1 در موش‌ها (جایگزینی PD-1 موش با نسخه انسانی) را از طریق آزمایشگاه پروفسور جک بویی، همکار ارشد، در بخش آسیب‌شناسی آزمایش کردند. آنها دریافتند که انسان‌سازی PD-1 توانایی سلول‌های ایمنی (سلول‌های T) را برای مبارزه با تومورها مختل می‌کند.

بویی گفت: «این مطالعه نشان می‌دهد که با پیشرفت علم، ما باید درک دقیقی از سیستم‌های مدل مورد استفاده برای توسعه داروها و داروها داشته باشیم. اگر ما داروها را در جوندگان آزمایش کرده باشیم و آنها واقعاً پرت هستند، ممکن است به سیستم‌های مدل بهتری نیاز داشته باشیم.»

برای ردیابی تفاوت‌های PD-1 انسان-جوندگان در طول زمان، محققان با پروفسور ژنگتینگ زو و همکارانش در آکادمی علوم چین همکاری کردند. آنها شواهدی از کاهش شدید فعالیت PD-1 جوندگان اجدادی حدود ۶۶ میلیون سال پیش پس از رویداد انقراض کرتاسه-پالئوژن (K-Pg)، که دایناسورهای (غیر پرنده) را از بین برد، کشف کردند. تجزیه و تحلیل نشان داد که PD-1 جوندگان در بین تمام مهره‌داران به طور منحصر به فردی ضعیف است. این ضعف ممکن است به سازگاری‌های اکولوژیکی خاص برای فرار از اثرات پاتوژن‌های خاص جوندگان نسبت داده شود.

هوی گفت: «اجداد جوندگان از رویداد انقراض جان سالم به در بردند اما فعالیت‌های گیرنده ایمنی یا چشم‌انداز آنها ممکن است در نتیجه سازگاری با چالش‌های محیطی جدید تغییر کرده باشد.» مطالعات آینده تأثیر PD-1 بر فعالیت ضد توموری سلول‌های T را در یک زمینه انسان‌سازی در انواع مختلف تومور ارزیابی خواهند کرد.