اختلال پاکسازی سلولی، ریشه اصلی بیماری‌های آلزایمر و پارکینسون است

در مطالعه‌ای که اخیرا منتشر شد، محققان دانشگاه کمبریج و دانشگاه نیوکاسل انگلیس، رابطه بین اتوفاژی، پیری و نورودژنراسیون را بررسی کردند. این تحقیق بررسی کرد که چگونه این فرآیندها بر پیشرفت بیماری آلزایمر و پارکینسون، بیماری هانتینگتون و سایر شرایط تأثیر می‌گذارند و بینش‌هایی را برای استراتژی‌های درمانی بالقوه با هدف قرار دادن مسیرهای مرتبط با اتوفاژی ارائه می‌دهند.

به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، پیری شامل کاهش عملکرد تدریجی در سیستم‌های بیولوژیکی مختلف است، از جمله اختلال در مکانیسم‌های سلولی مانند اتوفاژی. اتوفاژی مسئول تجزیه و پاکسازی پروتئین‌های آسیب‌دیده و اندامک‌ها از سلول‌ها است. این امر هموستاز سلولی را تضمین می‌کند و از تجمع اجزای سمی جلوگیری می‌کند که برای سلامت نورونی حیاتی است، زیرا نورون‌ها توانایی تقسیم ندارند.

با افزایش سن کارایی اتوفاژی به دلیل تغییرات مولکولی مانند تغییر مسیرهای سیگنالینگ، کاهش بیان پروتئین و اختلال عملکرد لیزوزومی کاهش می‌یابد. این تغییرات با سیستم‌های پروتئوستاز دیگر مانند مسیر یوبی‌کویتین پروتئازوم در تعامل هستند و آسیب‌پذیری در برابر بیماری‌های نورودژنراتیو را تقویت می‌کنند. این تغییرات با تجمع پروتئین و اختلال عملکرد میتوکندری مشخص می‌شوند و آسیب‌پذیری در برابر بیماری‌های نورودژنراتیو را افزایش می‌دهند.

با این حال اگرچه شناخته شده است که پیری یک عامل خطر اصلی است، اما پایه‌های مولکولی پیوند بین اختلال اتوفاژی و نورودژنراسیون هنوز مشخص نیست. مطالعات نشان داده‌اند که بازیابی اتوفاژی ممکن است علائم نورودژنراتیو مرتبط با سن را کاهش دهد، اما کاربردهای درمانی نیازمند درک عمیق‌تری از چگونگی کمک اختلالات اتوفاژی به شروع و پیشرفت بیماری است. در مطالعه حاضر، محققان به طور جامع فرآیند اتوفاژی و تنظیم آن را در زمینه پیری و نورودژنراسیون بررسی کردند. آنها با استفاده از زیست‌شناسی مولکولی پیشرفته و ابزارهای ژنتیکی، مسیرهای اصلی مرتبط با اتوفاژی در سلول‌های عصبی و گلیال را تجزیه و تحلیل کردند.

این مطالعه همچنین شبکه‌های سیگنالینگ کلیدی، از جمله اهداف مکانیکی کمپلکس راپامایسین ۱ (mTORC1) و پروتئین کیناز فعال‌شده با آدنوزین مونوفسفات (AMPK) را که آغاز و پیشرفت اتوفاژی را تنظیم می‌کنند، بررسی کرد و فعالیت لیزوزومی را که مرحله نهایی اتوفاژی است، بررسی کرد. تغییرات مرتبط با سن در این مسیرها نیز از طریق مدل‌های سلولی و حیوانی ارزیابی شد.

علاوه بر این، برهمکنش بین اتوفاژی و سایر سیستم‌های پروتئوستاز نیز مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و نشان داد که چگونه اختلالات در اتوفاژی تجمع پروتئین را از طریق حلقه‌های بازخورد تشدید می‌کند. فرآیندهای انتخابی مرتبط با اتوفاژی، مانند میتوکندری، برای ارزیابی تأثیر پاکسازی میتوکندری آسیب‌دیده بر نورون‌های پیر مورد مطالعه قرار گرفت.

نقش پروتئین‌های کلیدی مانند زنجیره سبک ۳ پروتئین مرتبط با میکروتوبول (LC3)، بکترین ۱ و p62 در آغاز و تشخیص سوبسترا نیز مورد بررسی قرار گرفت. علاوه بر این، جهش‌های ژنتیکی در پروتئین‌های مرتبط با بیماری نورودژنراتیو مانند تاو، آلفا سینوکلئین و هانتینگتون برای درک تأثیر آنها بر اتوفاژی مورد بررسی قرار گرفت.

محققان همچنین آزمایشات سلولی را برای بررسی شار اتوفاژی با استفاده از آزمایش‌های مبتنی بر فلورسانس، نشانگرهای تشکیل اتوفاگوزوم و اندازه‌گیری فعالیت لیزوزومی انجام دادند. علاوه بر این از مدل‌های حیوانی بیماری‌های نورودژنراتیو برای درک پیامدهای آسیب‌شناختی اختلال اتوفاژی در شرایط آزمایشگاهی استفاده شد.

این مطالعه نقش اتوفاژی گلیال، به ویژه در میکروگلیا را برجسته کرد و نشان داد که اختلال آن التهاب عصبی و استرس نورونی را تشدید می‌کند. رویکردهای درمانی بالقوه نیز با تجزیه و تحلیل اثرات تعدیل ژنتیکی یا دارویی اتوفاژی مورد بررسی قرار گرفت. این مطالعه نشان داد که تغییرات مختلف مرتبط با سن به طور قابل توجهی اتوفاژی را مختل کرده و به پیشرفت بیماری‌های نورودژنراتیو کمک می‌کند. یکی از یافته‌های مهم این بود که اختلال عملکرد اتوفاژی منجر به تجمع پروتئین‌های سمی و اندامک‌های آسیب‌دیده می‌شود که استرس سلولی و التهاب را تشدید می‌کند.

این یافته‌ها با اختلال پاکسازی میتوکندری (میتوفاژی) مرتبط بود که باعث افزایش اختلال عملکرد سلولی می‌شود. محققان همچنین کاهش فعالیت مسیرهای تنظیم‌کننده اتوفاژی مانند هایپرفعال شدن mTORC1 و کاهش فعالیت AMPK را با افزایش سن مشاهده کردند. در بیماری آلزایمر، اختلال اتوفاژی با تجمع پروتئین‌های بتا آمیلوئید و تاو مرتبط بود و باعث اختلال بیشتر در فرآیندهای اتوفاژی و ایجاد یک حلقه بازخورد شد.

به طور مشابه، این مطالعه نشان داد که در بیماری پارکینسون، جهش‌های ژنتیکی در ژن‌های مرتبط با اتوفاژی مانند سینوکلئین آلفا (SNCA) و کیناز ۲ غنی از لوسین تکرار (LRRK2) پاکسازی آلفا سینوکلئین را مختل می‌کند و منجر به تجمع سمی آن می‌شود. مدل‌های بیماری هانتینگتون نشان دادند که پروتئین جهش‌یافته هانتینگتون تشکیل اتوفاگوزوم و تشخیص بار را مختل می‌کند و تجمع پروتئین و آسیب عصبی را تشدید می‌کند.

این مطالعه همچنین نقش اتوفاژی گلیال را در نورودژنراسیون برجسته کرد و نشان داد که نقص‌های اتوفاژی میکروگلیا التهاب عصبی و استرس نورونی را تشدید می‌کند. اختلال میتوکندری نیز در سراسر مدل‌ها مشاهده شد که نشان می‌دهد پاکسازی معیوب میتوکندری به اختلال عملکرد سلولی مرتبط با سن کمک می‌کند. این یافته‌ها بر ارتباط متقابل اتوفاژی با سایر مکانیسم‌های پاکسازی سلولی و تأثیر گسترده آن بر پروتئوستاز تأکید می‌کند.

با این حال، این مطالعه همچنین نشان داد که تقویت اتوفاژی از طریق روش‌های دارویی و ژنتیکی با موفقیت علائم بیماری را در مدل‌های آزمایشی کاهش می‌دهد. این مداخلات تجمع پروتئین‌ها را کاهش دادند، عملکرد میتوکندری را بازیابی کردند و بقای نورونی را بهبود بخشیدند و مزایای درمانی بالقوه را نشان دادند. چالش‌هایی همچنان باقی می‌مانند، مانند جلوگیری از (ترافیک) ناشی از تقویت اتوفاژی بالادستی در بیماری‌هایی با نقص‌های پایین‌دست. علاوه بر این، با کشف ارتباطات پیچیده بین پیری، اتوفاژی و نورودژنراسیون، این تحقیق بر اهمیت هدف قرار دادن مسیرهای اتوفاژی برای کاهش اختلال شناختی مرتبط با سن و پیشرفت بیماری نورودژنراتیو تأکید کرد.

به طور خلاصه، این مطالعه تأیید کرد که اتوفاژی نقش اساسی در حفظ سلامت نورونی دارد و اختلال آن عامل مهمی در پیشرفت بیماری‌های نورودژنراتیو مرتبط با سن است. این یافته‌ها همچنین پتانسیل تقویت اتوفاژی را به عنوان یک استراتژی درمانی برای مبارزه با تجمع پروتئین و اختلال عملکرد میتوکندری برجسته کرد. این تحقیق بر اهمیت سهم سلول‌های گلیال در نورودژنراسیون تأکید کرد و خواستار درمان‌هایی متناسب با زمینه‌های ژنتیکی و مولکولی خاص شد. محققان معتقدند که مطالعات آینده باید بر درک مکانیسم‌های دقیق تنظیم اتوفاژی و کاربرد درمانی آن در زمینه‌های مختلف بیماری با هدف توسعه مداخلات مؤثر علیه نورودژنراسیون و کاهش شناختی مرتبط با سن متمرکز شوند.