سلول‌های مغزی در بیماری هانتینگتون پس از عبور از آستانه ۱۵۰ CAG می‌میرند

دانشمندان MIT و دانشگاه هاروارد مکانیسم شگفت‌انگیزی کشف کرده‌اند که نشان می‌دهد جهش ژنتیکی موروثی مرتبط با بیماری هانتینگتون چگونه باعث مرگ سلول‌های مغزی می‌شود. این یافته‌ها درک ما از این اختلال عصبی تخریبی کشنده را تغییر می‌دهد و راهکارهایی برای تأخیر یا حتی پیشگیری از آن پیشنهاد می‌کند.

به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، بیش از ۳۰ سال است که پژوهشگران می‌دانند بیماری هانتینگتون ناشی از جهش در ژن Huntingtin (HTT) است، اما مکانیسم دقیق آن که به مرگ سلولی منجر می‌شود، مشخص نبوده است. مطالعه‌ای که اخیرا منتشر شد، نشان می‌دهد این جهش به‌خودی‌خود مضر نیست. در عوض، این جهش برای دهه‌ها بی‌ضرر باقی می‌ماند، اما به‌آرامی به شکلی بسیار سمی تبدیل می‌شود که به‌سرعت سلول‌ها را از بین می‌برد.

این جهش شامل بخشی از DNA است که یک توالی سه‌حرفی به نام (CAG) حداقل ۴۰ بار تکرار می‌شود، در حالی که افراد سالم ۱۵ تا ۳۵ بار این توالی را به ارث می‌برند. پژوهشگران دریافتند که این توالی‌ها در DNA سلول‌های مغزی که در نهایت می‌میرند، به‌تدریج گسترش می‌یابند و به صدها بار تکرار می‌رسند. این نوع (گسترش سوماتیک) تنها زمانی باعث مرگ سلول می‌شود که تعداد تکرارها به یک آستانه خاص، یعنی حدود ۱۵۰ برسد. مرگ تدریجی تعداد زیادی از این سلول‌ها منجر به ظهور علائم بیماری هانتینگتون می‌شود.

این مطالعه توضیحی بالقوه برای شکست داروهایی ارائه می‌دهد که هدفشان کاهش تولید پروتئین HTT بوده است. این داروها ممکن است تأثیر کمی داشته باشند، زیرا تعداد کمی از سلول‌ها در هر زمان مشخص شکل سمی این پروتئین را نشان می‌دهند. از سوی دیگر، این پژوهش راهبرد درمانی متفاوتی را پیشنهاد می‌کند: جلوگیری یا کاهش گسترش توالی‌های تکراری CAG در ژن HTT ممکن است آسیب سلولی را در تعداد بیشتری از سلول‌ها به تعویق اندازد یا حتی از آن جلوگیری کند.

استیو مک‌کارول، ژنتیک‌دان و دانشمند علوم اعصاب و نویسنده ارشد این مطالعه، می‌گوید: «این پژوهش نحوه تفکر ما درباره بیماری هانتینگتون را تغییر می‌دهد و معتقدیم این یافته‌ها برای سایر اختلالات ناشی از تکرارهای DNA نیز کاربرد دارد.»

سابینا برتا، استاد روانپزشکی در دانشکده پزشکی هاروارد و بیمارستان مک‌لین، و یکی دیگر از نویسندگان ارشد این مطالعه، اظهار داشت که این کار می‌تواند تأثیر قابل‌توجهی بر کاهش رنج بیماران در کوتاه‌مدت داشته باشد. بیماری هانتینگتون سلول‌هایی به نام نورون‌های برجسته استریاتال را از بین می‌برد که در بخشی از مغز به نام استریاتوم قرار دارند. این سلول‌ها مسئول حرکت، بسیاری از عملکردهای شناختی و انگیزه هستند. با مرگ این سلول‌ها، بیماران دچار حرکات غیرارادی در دست‌ها، پاها و صورت می‌شوند و بسیاری نیز مشکلات شناختی پیدا می‌کنند. این علائم معمولاً در میانسالی آغاز شده و طی ۱۰ تا ۲۰ سال به مشکلات حرکتی و بلع شدیدتر منجر می‌شوند.

در سال ۱۹۹۳ مشخص شد که این بیماری به دلیل گسترش توالی CAG در ژن HTT ایجاد می‌شود. افرادی که تعداد این تکرارها در ژن آن‌ها بیش از ۴۰ باشد، تقریباً همیشه به این بیماری مبتلا می‌شوند و هرچه این تعداد بیشتر باشد، علائم زودتر آغاز می‌شوند. برای پاسخ به پرسش‌های بنیادی درباره این بیماری، تیم پژوهشی از فناوری Drop-seq استفاده کرد که توسط آزمایشگاه مک‌کارول توسعه یافته است. این فناوری امکان تحلیل بیان ژن در هزاران سلول منفرد را فراهم می‌کند و به محققان اجازه می‌دهد هم طول توالی‌های تکراری و هم پروفایل بیان ژن را در هر سلول اندازه‌گیری کنند.

پژوهشگران بافت مغزی ۵۳ بیمار هانتینگتون و ۵۰ فرد سالم را که توسط مرکز منابع بافت مغزی هاروارد جمع‌آوری شده بود، تحلیل کردند. نتایج نشان داد که در بیشتر سلول‌ها، طول توالی CAG همان طولی است که به ارث برده شده است. اما در نورون‌های برجسته استریاتال، این تکرارها به‌طور چشمگیری گسترش یافته و به بیش از ۸۰۰ تکرار در برخی سلول‌ها رسیده است. تیم مک‌کارول پیشنهاد می‌دهد که به‌جای هدف‌گیری پروتئین HTT، رویکرد مکمل یا بالقوه مؤثرتری می‌تواند کاهش یا توقف گسترش توالی‌های تکراری DNA باشد.

مطالعات ژنتیکی قبلی، از جمله پژوهش‌های ونسا ویلر و ریکاردو مورو پینتو، نشان داده‌اند که پروتئین‌های دخیل در حفظ و ترمیم DNA گاهی پایداری این توالی‌ها را کاهش می‌دهند. به‌عنوان مثال، پروتئین MSH3، که به‌طور معمول برای نظارت بر DNA استفاده می‌شود، ممکن است باعث گسترش این تکرارها شود. کاهش فعالیت این پروتئین یا دیگر فرآیندهای مشابه می‌تواند گسترش توالی‌ها را کند کرده و پیشرفت بیماری را به تأخیر اندازد. پژوهشگران همچنین در تلاشند تا بفهمند چرا این توالی‌ها در برخی انواع نورون‌ها بیشتر گسترش می‌یابند و چگونه تکرارهای طولانی‌تر از ۱۵۰ باعث آسیب نورونی می‌شوند.

استیو مک‌کارول در پایان می‌گوید: «کار علمی زیادی لازم است تا به درمان‌هایی برسیم که گسترش تکرارهای DNA را کند کنند. اما امیدواریم درک این فرآیند به‌عنوان مکانیزم اصلی بیماری، به تمرکز بیشتر و ایجاد گزینه‌های درمانی جدید منجر شود.»