ترکیب داروی DT2216 و ایرینوتکان در درمان سرطان کبد

همانند بسیاری از بیماری‌های نادر، هپاتوسلولار کارسینوما فیبرولاملار (FLC) حمله‌ای وحشیانه به تعداد معدودی از افراد (در این مورد، کودکان، نوجوانان و جوانان) انجام می‌دهد. از آنجایی که علائم این بیماری می‌تواند از فردی به فرد دیگر متفاوت باشد، اغلب نادیده گرفته یا به اشتباه تشخیص داده می‌شود تا زمانی که متاستاز کرده و به یک بیماری کشنده تبدیل شود. علاوه بر این، درمان‌های دارویی برای سرطان‌های رایج کبد نه تنها برای بیماران FLC بی‌فایده است بلکه در واقع می‌تواند مضر باشد.

به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، اما بینش‌های جدیدی در مورد این بیماری به همراه یک آزمایش بالینی که اخیراً برای درمان دارویی امیدوارکننده‌ای آغاز شده است، می‌تواند نتایج سلامتی را به طور قابل توجهی بهبود بخشد. محققان در آزمایشگاه بیوفیزیک سلولی دانشگاه راکفلر، به رهبری سنفورد م. سایمون، کشف کرده‌اند که FLC یک امضاء ترنسکریپتومیک خاص دارد (مجموعه‌ای از ژن‌های فعال‌شده) که آن را در میان سرطان‌های کبد متمایز می‌کند.

دیوید ریکنا، نویسنده اول این تحقیق و محقق ارشد آزمایشگاه، می‌گوید: «شناسایی تغییرات مولکولی که FLC را مشخص می‌کند گامی مهم در درک چگونگی بروز و تکامل آن است که می‌تواند اهداف درمانی احتمالی را آشکار کند. به طور ایده‌آل، یافته‌های ما باید شناسایی بیماری را دقیق‌تر کنند، روند درمان را تغییر دهند و نرخ بقای بیماران را افزایش دهند.»

یافته‌ها هم‌زمان با شروع آزمایش بالینی آزمایشگاه سایمون است که دو دارو را به صورت ترکیبی برای درمان FLC به کار می‌برد و نتایج اولیه نشان می‌دهند که این درمان بسیار مؤثر است. در سال ۲۰۱۴، تیم سایمون (که بخشی از آن شامل دختر نوجوان خود، النا، بود که چند سال قبل از آن تشخیص FLC دریافت کرده بود) کشف کردند که این بیماری ناشی از ادغام دو ژن، DNAJB1 و PRKACA، به دلیل یک حذف کوچک در کروموزوم ۱۹ است.

آزمایشگاه اخیراً مشخص کرده است که آنچه مهم است نه تشکیل ادغام، بلکه این است که تشکیل آن منجر به افزایش مقدار PRKACA (زیرواحد کاتالیزور پروتئین کیناز A ) می‌شود. این منشاء واقعی بیماری است. سلول‌های تومور FLC اساساً عدم تعادل مولکولی دارند: تعداد زیادی پروتئین کاتالیزور PKA و تعداد کافی پروتئین‌های مهارکننده‌ای که معمولاً این پروتئین را کاهش می‌دهند و آن را در جای خود قفل می‌کنند، وجود ندارد. PKA بیش از حد و بدون محدودیت می‌تواند به سلول‌ها آسیب وارد کند.

برای مطالعه فعلی، محققان می‌خواستند بدانند که آیا یک مسیر مشترک بیماری وجود دارد که پس از انفجار پروتئین‌های PKA بروز می‌کند. برخی از تومورهای کبدی به عنوان شبیه FLC دسته‌بندی می‌شوند اما پروتئین ادغام شده را ندارند. آیا این‌ها در واقع FLC هستند؟ و از آنجایی که FLC در برابر درمان‌هایی که دیگر سرطان‌های کبد را مهار می‌کنند مقاوم است، چه تفاوتی با این بدخیمی‌ها دارد؟

برای یافتن پاسخ این سوالات، محققان یک تحلیل گسترده از داده‌های توالی‌یابی مولتیومیکس از ۱۴۱۲ تومور ناشی از انواع مختلف سرطان‌های کبد انجام دادند. این بزرگترین تحلیل از نوع خود تا به امروز بوده است، با ۲۲۰ نمونه از تومورهای FLC بیش از شش برابر نمونه‌هایی که در هر مطالعه قبلی گنجانده شده‌اند.

به این ترتیب، تیم تحقیقاتی توانست امضای ترنسکریپتومیک هر تومور را تعیین کرده و مشخص کند که کدام اختلالات خاص به انواع خاص تومورها اختصاص دارند و کدام اختلالات برای همه تومورها مشترک هستند. تحلیل سلول‌های منفرد با وضوح فضایی به آن‌ها کمک کرد تا شناسایی کنند که هر نوع سلول در تومور چگونه به ترنسکریپتوم کلی کمک می‌کند. در نتیجه FLC به عنوان یک استثناء متمایز شد.

ریکنا می‌گوید: «ما ۳۰۱ ژن شناسایی کردیم که در FLC به طور متفاوتی نسبت به سایر تومورها بیان شده‌اند، که واقعاً بر میزان یکتایی آن در میان سرطان‌های کبد تأکید می‌کند. علاوه بر این، ۳۵ مورد از آن‌ها فقط در FLC به شدت بیان شده بودند. این ژن‌ها می‌توانند برای کاربردهای تشخیصی در کلینیک آزمایش شوند.»

آن‌ها همچنین دریافتند که هر تغییری در DNA که میزان زیرواحد کاتالیزور را نسبت به زیرواحد تنظیم‌کننده آن افزایش دهد، همان تغییرات را در ترنسکریپتوم ایجاد می‌کند. به عنوان مثال، برخی از بیماران دارای ادغام در PRKACA در سلول‌های مجرای کبدی بودند که منجر به کولانژیوکارسینوما شد، یا در سلول‌های مجرای پانکراس که منجر به ایجاد تومورهای تهاجمی پانکراس (IOPNs) شد. اگرچه این‌ها ادغام‌های متفاوتی با PRKACA بودند و در سلول‌های غیر از هپاتوسیت‌ها که FLC در آن‌ها یافت می‌شود شناسایی شدند، اما همان تغییرات را در ترنسکریپتوم ایجاد کردند. و برخی از بیماران فقط زیرواحد تنظیم‌کننده را نداشتند اما هنوز همان تغییرات را مشاهده کردند.

اخیراً، آزمایشگاه سایمون همچنین نشان داده است که این بیماری‌ها به درمان‌ها به همان روشی پاسخ می‌دهند که FLC به آن پاسخ می‌دهد. سایمون، استاد گونتر بلوبل در دانشگاه راکفلر، می‌گوید: «بنابراین، ما پیشنهاد می‌کنیم که شاید سرطان را باید نه بر اساس تغییرات DNA آن، بلکه بر اساس تغییری که در تعادل کلی فعالیت پروتئین در سلول ایجاد می‌کند، تعریف کرد.»

آن‌ها همچنین ترنسکریپتوم‌های تومور را با نمونه‌های بافت طبیعی گرفته شده از حاشیه‌های تومورهای بیماران FLC مقایسه کردند. به طرز شگفت‌انگیزی، یکی از آن‌ها امضای FLC را داشت. با دقت بیشتر در بازبینی بافت، آن‌ها نوارهای فیبروزی که مخصوص این بیماری بودند را مشاهده کردند و سلول‌هایی که ترنسکریپت ادغام شده DNAJB1::PRKACA را داشتند. برداشتن تومور تمام سلول‌های FLC را حذف نکرده بود. چنین بمب‌های ساعتی پنهانی می‌توانند منجر به رشد جدید سرطان شوند.

سایمون می‌گوید: «این یافته واقعاً اهمیت بررسی کامل حاشیه‌های تومور را نشان می‌دهد.» با این بینش‌ها در دست، محققان اخیراً آزمایش بالینی‌ای را آغاز کرده‌اند تا ترکیب دو داروی ضدسرطان، DT2216 و ایرینوتیکان، را که تحقیقات قبلی آزمایشگاه در سال ۲۰۲۲ نشان داده بود در ترکیب علیه FLC مؤثر است، آزمایش کنند. این آزمایش از سوی گروه آنکولوژی کودکان و شبکه آزمایش‌های بالینی فاز اولیه اطفال NIH پشتیبانی می‌شود.

در کنار این، آزمایشگاه سایمون همچنین در حال توسعه درمان‌های جایگزین است، تلاشی که از سوی چالش بزرگ سرطان، یک ابتکار رقابتی توسط موسسه تحقیقات سرطان (بریتانیا) و موسسه ملی سرطان (آمریکا) که به کنسرسیوم‌های محققان از سراسر دنیا ۲۵ میلیون دلار برای پنج سال کمک مالی اعطا می‌کند، پشتیبانی می‌شود. آزمایشگاه سایمون بخشی از تیم KOODAC است که در آن آزمایشگاه‌های مختلف سعی دارند یک پروتئین آنکولوژنیک (در مورد سایمون، ادغام‌های PRKACA) را تجزیه کنند تا از پیشگیری یا کشته شدن تومورها جلوگیری کنند. سایمون قصد دارد یافته‌های خود را در جلسه سالانه انجمن تحقیقات سرطان آمریکا در اواخر آوریل ارائه دهد.

او می‌گوید: «ده سال پیش، امید ما این بود که با تمرکز بر شناسایی کامل یک بیماری نادر، بتوانیم پیشرفت سریعی در توسعه تشخیص‌ها و درمان‌ها ایجاد کنیم که نه تنها درمان FLC را پیشرفت دهد بلکه نقشه‌ای برای سایر بیماری‌ها نیز فراهم کند. یافته‌های اخیر گروه ما این امید را تأیید کرده و وعده می‌دهند که این بینش‌ها می‌توانند نه تنها به سایر سرطان‌ها (مانند سارکوم اوینگ، رابدومیوسارکوم و نوروبلاستوما) بلکه به بیماری‌هایی که در آن‌ها باید پروتئینی که به درستی عمل نمی‌کند حذف شود، نیز قابل ترجمه باشند.»