روشهای سنولیتیک سلولهای پیری سرطانی را نابود میکنند

پس از درمان یک تومور با شیمی‌درمانی و پرتودرمانی، سلول‌هایی به نام سلول‌های پیری ظاهر می‌شوند. این سلول‌ها تقسیم نمی‌شوند، در فرآیند پیری نقش دارند و در برابر مرگ سلولی مقاوم‌اند اما همچنان در بدن انسان فعال باقی می‌مانند.

به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، تجمع این سلول‌ها می‌تواند روند بهبودی بیماران را به خطر بیندازد. اکنون، مطالعه‌ای به سرپرستی دانشگاه بارسلونا برای نخستین بار یک مکانیسم مولکولی را توصیف کرده است که می‌تواند به طراحی راهبردهایی برای حذف این سلول‌ها در بیماران سرطانی کمک کند.

این مطالعه به رهبری پروفسور خوان مونترو از دانشکده پزشکی و علوم بهداشت دانشگاه بارسلونا انجام شده است و اولین نویسنده آن کلارا آلکون، پژوهشگر این دانشگاه است. این تحقیق بر تحلیل سلول‌های پیری انسانی در یک مدل تومور خاص (ملانوم که سلول‌های پوستی ملانوسیت را تحت تأثیر قرار می‌دهد) و به‌ویژه ملانوسیت‌هایی که در معرض شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی قرار گرفته‌اند، تمرکز دارد. سلول‌های پیری ممکن است به دلایل مختلفی از جمله قرار گرفتن در معرض شیمی‌درمانی و پرتودرمانی برای درمان تومور، یا انباشت آسیب سلولی ناشی از پیری ایجاد شوند.

پروفسور مونترو، عضو پیشین مؤسسه زیست‌مهندسی کاتالونیا و مرکز تحقیقات بیومدیک در زمینه زیست‌مهندسی، بیومواد و نانومدیسین، می‌گوید: «در طول درمان سرطان، علاوه بر از بین بردن سلول‌های توموری، سلول‌های پیری تولیدشده توسط شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی می‌توانند زنده بمانند و تومور را دوباره بازسازی کنند یا باعث پیری زودرس در بیماران شوند.»

درک مکانیسم‌های بقای سلول‌های پیری می‌تواند به باز شدن مسیرهای جدید درمانی در زمینه کنترل سرطان کمک کند. برای یافتن پاسخ، تیم تحقیقاتی با چندین خط سلولی ملانوم، نشانگرهای مولکولی و درمان‌های سرطانی کار کردند تا نقش تعیین‌کننده پروتئین‌های خانواده BCL-2 در بقای سلول‌های پیری را شناسایی کنند. این خانواده پروتئینی که در تنظیم مرگ سلولی کلیدی است، شامل پروتئین‌هایی با عملکردهای متفاوت است که برخی مرگ سلولی را ترویج می‌دهند و برخی دیگر آن را مهار می‌کنند.

کلارا آلکون، نویسنده همکار این مطالعه و پژوهشگر در دپارتمان بیومدیسین دانشگاه بارسلونا، می‌گوید: «بیشتر درمان‌های سرطانی که برای مبارزه با سرطان به کار می‌روند، فرآیند آپوپتوز (نوعی مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) را فعال می‌کنند که توسط خانواده پروتئین‌های BCL-2 کنترل می‌شود. فعالیت و تنظیم این پروتئین‌ها در پاسخ تومور به یک درمان خاص تعیین‌کننده است. وقتی یک تومور نسبت به درمان مقاوم است، ممکن است علت آن فعالیت بالای پروتئین‌های ضد آپوپتوز این خانواده باشد که فرآیند مرگ سلولی را مسدود می‌کنند.»

روش تحقیقاتی این مطالعه از تکنیکی به نام BH3 Profiling استفاده کرده است که در آزمایشگاه پروفسور آنتونی جی. لیتای در مؤسسه سرطان دانا فارب و دانشکده پزشکی هاروارد توسعه یافته است. این تکنیک به تیم تحقیقاتی کمک کرد تا پزشکی دقیق را در مبارزه با سرطان به کار گیرند.

از همه مهم‌تر، این تحقیق تغییرات بیانی متفاوتی را یافت که همواره به سازگاری بقای سلول‌های پیری از طریق پروتئین ضد آپوپتوز BCL-XL منجر می‌شد. این پروتئین از فرآیند مرگ سلولی جلوگیری می‌کند. نویسندگان این تحقیق اشاره می‌کنند: «هنگامی که به راهبردهای درمانی بالقوه نگاه کردیم، فعالیت سنولیتیک (یعنی توانایی از بین بردن سلول‌های پیری) را با مهار خاص پروتئین BCL-XL از طریق ترکیباتی مانند A-1331852، ناویتوکلاکس یا راهبرد PROTAC علیه BCL-XL مشاهده کردیم.»

در این مکانیسم، آن‌ها دریافتند که سطوح پروتئین HRK (یک پروتئین تنظیمی که BCL-XL را مهار می‌کند) در صورت القای پیری کاهش می‌یابد و در نتیجه در دسترس بودن BCL-XL افزایش می‌یابد. تیم تحقیقاتی می‌افزاید: «به این ترتیب، وقتی سطح پروتئین HRK کاهش می‌یابد، BCL-XL آزاد است تا عملکرد بقای خود را فعال کند به پروتئین پیش‌آپوپتوزی BAK متصل می‌شود و فرآیند مرگ سلولی را کند می‌کند. علاوه بر این، ما اتصال تقویت‌شده BCL-XL و BAK را شناسایی کردیم که از نفوذپذیری میتوکندری‌ها و آپوپتوز جلوگیری می‌کرد.»

این پژوهشگران می‌گویند: «این اولین بار است که اساس مولکولی سازگاری ضد آپوپتوزی BCL-XL در پیری توصیف شده است. این کشف راه را برای توسعه درمان‌های جدیدی باز می‌کند که کاهش تنظیم پروتئین HRK را متوقف می‌کنند یا اتصال BCL-XL به BAK را جدا می‌کنند و می‌توانند به‌عنوان سنولیتیک‌ها استفاده شوند.»

تیم تحقیقاتی اکنون قصد دارد مطالعات بیشتری انجام دهد تا ببیند آیا این فرآیندهای مولکولی در انواع دیگر تومورها، مانند سرطان ریه، نیز قابل‌مشاهده هستند یا خیر. مونترو و آلکون در پایان می‌گویند: «ما می‌خواهیم ارزیابی کنیم که آیا این مکانیسم مولکولی که اکنون توصیف کرده‌ایم، در سایر انواع تومورها نیز وجود دارد و آیا این مکانیسم به‌وسیله تعامل پروتئین‌های خانواده BCL-2 یا پروتئین‌های دیگر واسطه می‌شود. همچنین قصد داریم پژوهش‌های جدیدی انجام دهیم تا نقش خانواده پروتئین‌های BCL-2 را در فرآیند پیری اندام‌ها و بافت‌های مختلف تحلیل کنیم.»