ساختار نامتقارن پروتئین ترانس‌تیرتین در تحقیقات جدید شناسایی شد

پروتئین کوچکی به نام ترانس‌تیرتین می‌تواند در صورت تاخوردگی نادرست پس از ترشح، مشکلات بزرگی در بدن ایجاد کند. در حالی که ترانس‌تیرتین سالم، هورمون‌ها را از طریق خون و مایع نخاعی منتقل می‌کند، نسخه‌های تاخوردگی نادرست این پروتئین، توده‌های خطرناکی در قلب و اعصاب تشکیل می‌دهند که منجر به یک بیماری پیشرونده و کشنده به نام آمیلوئیدوز ترانس‌تیرتین (ATTR) می‌شود.

به گزارش رسانه اخبار پزشکی مدنا، تا یک‌چهارم از مردان بالای ۸۰ سال درجاتی از ATTR را دارند که می‌تواند منجر به تنگی نفس، سرگیجه و احساس گزگز یا از دست دادن حس در اندام‌های انتهایی شود. اکنون، دانشمندان موسسه تحقیقاتی اسکریپس ساختارهای جدیدی از ترانس‌تیرتین را کشف کرده‌اند. یافته‌های آن‌ها نشان می‌دهد که چگونه عدم تقارن سه‌بعدی این پروتئین می‌تواند به ناپایداری آن منجر شود. این کشف همچنین می‌تواند به توسعه داروهای جدید برای ATTR کمک کند.

گابریل لندر، دکترا، استاد موسسه تحقیقاتی اسکریپس و یکی از نویسندگان ارشد این مطالعه، می‌گوید: «ما پیچیدگی مولکولی‌ای را که برای دهه‌ها از دید پژوهشگران پنهان مانده بود، آشکار کرده‌ایم که این امر به ما امکان می‌دهد داروهای بهتری برای پایدارسازی ترانس‌تیرتین طراحی کنیم.»

این ساختارهای جدید تفاوت‌هایی را در دو جایگاه اتصال هورمون تیروئید نشان می‌دهند که پیش‌تر تصور می‌شد کاملاً مشابه هستند. این کشف توضیح می‌دهد که چرا اتصال یک دارو به یک جایگاه، توانایی اتصال داروهای دیگر به جایگاه مقابل را تغییر می‌دهد. جفری کلی، دکترا، استاد شیمی و یکی از نویسندگان ارشد این پژوهش در موسسه تحقیقاتی اسکریپس، می‌گوید: «برای تعیین ساختار سه‌بعدی پروتئین‌های کوچکی مانند ترانس‌تیرتین، محققان معمولاً از کریستالوگرافی استفاده می‌کنند، روشی که در آن پروتئین‌ها را مجبور به تشکیل یک ساختار کریستالی بزرگ و تکراری کرده و سپس تصویربرداری می‌کنند. با این حال، ساختار یک پروتئین کریستال‌شده همیشه نمایانگر شکل طبیعی آن در محیط بدن نیست.»

یکی دیگر از روش‌ها، میکروسکوپی کرایو الکترون (cryo-EM) است که پروتئین‌ها را به سرعت منجمد می‌کند تا ساختار طبیعی آن‌ها حفظ شود. با این حال، پروتئین‌های کوچک مانند ترانس‌تیرتین تمایل دارند در مرز بین هوا و مایع گیر بیفتند و کاملاً غوطه‌ور نشوند. این امر هم پایداری ساختاری پروتئین‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد و هم دقت تصویرسازی آن‌ها را کاهش می‌دهد.

برای حل این چالش، گروه تحقیقاتی لندر یک شبکه‌ی نازک پوشیده از گرافن توسعه دادند که مولکول‌های ترانس‌تیرتین به‌طور طبیعی می‌توانند به آن متصل شوند. سپس این شبکه را به سرعت در اتان مایع غوطه‌ور کردند تا نمونه‌ها منجمد شوند. این فرآیند، مولکول‌های ترانس‌تیرتین را روی سطح گرافن در جای خود نگه داشت و حالت طبیعی آن‌ها را حفظ کرد، مشابه حالتی که در خون یا مایعات بدن حرکت می‌کنند.

بنیامین باسانتا، دکترا، یکی از نویسندگان اصلی مقاله و پژوهشگر سابق در آزمایشگاه لندر، توضیح می‌دهد: «ما در طراحی این شبکه‌ها از کارهای آزمایشگاه یان در دانشگاه پرینستون در سال ۲۰۱۹ بهره بردیم. در این نوع پژوهش، شیمی سطحی اهمیت بالایی دارد. در مورد پروتئین‌های کوچکی مانند ترانس‌تیرتین، ایجاد یک نمونه باکیفیت تنها شروع کار است؛ تحلیل داده‌ها نیز یک چالش دیگر محسوب می‌شود.»

وقتی تیم پژوهشی این روش را روی ترانس‌تیرتین آزمایش کرد، دریافت که این پروتئین ساختارهای نامتقارن با دو جایگاه اتصال متفاوت تشکیل می‌دهد. بر اساس بیش از ۲۰۰ ساختار کریستالی حل‌شده قبلی، تصور می‌شد که این جایگاه‌های اتصال مشابه هستند. اما پژوهشگران نشان دادند که این تفاوت به دلیل حرکت مداوم ترانس‌تیرتین بین دو حالت مختلف رخ می‌دهد، حالتی که لندر آن را به نوعی تنفس مولکولی تشبیه کرده است. این عدم تقارن در ساختار طبیعی ترانس‌تیرتین همچنین یک فرضیه جدید را مطرح می‌کند که چگونه فرآیند تفکیک و تاخوردگی نادرست ممکن است منجر به تجمع این پروتئین و در نهایت بیماری ATTR شود.

با اتصال داروی ATTR به نام تافامیدیس که در آزمایشگاه کلی توسعه یافته است به یکی یا هر دو جایگاه اتصال ترانس‌تیرتین، پژوهشگران مشاهده کردند که این دارو موجب پایداری مولکول و کاهش این حرکات می‌شود. اکنون، لندر و همکارانش قصد دارند مطالعه کنند که چگونه این ساختار و پایداری آن به ATTR مرتبط است و چگونه داروهای هدفمند ترانس‌تیرتین می‌توانند این بیماری را درمان کنند. آن‌ها همچنین بیان کردند که روش گرافنی آن‌ها می‌تواند برای تعیین ساختار سایر پروتئین‌های کوچک و ناپایدار نیز مورد استفاده قرار گیرد، از جمله پپتید آمیلوئید بتا که در بیماری آلزایمر در مغز تجمع می‌یابد.

لندر می‌گوید: «روش‌هایی که ما توسعه داده‌ایم، راه‌های جدیدی برای درمان‌هایی باز کرده‌اند که ممکن است روزی از بیماران در برابر نه تنها آمیلوئیدوز TTR، بلکه سایر بیماری‌های آمیلوئیدی نیز محافظت کنند.»